项目背景

结核病是由分枝杆菌引起的慢性传染病，位列全球十大死因之一，同时也是造成死亡人数最多的单一传染病。我国肺结核患者数量位居世界第二位，占全球患者的9%，同时也是全球耐药结核病高负担国家之一。调查报告显示，全球抗结核常用药物市场占抗感染药物市场的12%。进入21世纪以来，抗结核药物市场平均每年以5%的速度递增。目前抗结核一线药物主要有异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。这些药物的使用历史都已超过50年，市场需求依然巨大。在2017年，抗结核一线药物利福平制剂在中国境内的销售额高达3.2亿元。

一线抗结核药物长期使用导致耐药结核菌株的流行，严重威胁全球抗结核病事业。近半个多世纪以来，在我国被批准上市的结核病新药仅有贝达喹啉一种。据保守估计，仅中国一地贝达喹啉市场份额未来可达到100亿元。全球市场及中国市场对新型抗结核药物尤其是新型抗耐药结核药物的需求均非常强烈。靶向药物治疗是全球医药行业新药研发的研究热点。DprE1是仅存在于结核菌体内的一种酶，在细胞壁形成过程中具有重要作用。研发靶向DprE1的抑制剂，有望获得副作用小、对耐药结核病有效的新型抗结核药物。

成果概况

TCA1是结核分枝杆菌（Mtb）DprE1的一种非共价抑制剂。我们通过对其进行理性设计，获得了1种抗结核活性更优的TCA1衍生物LZDT1，该化合物具有全球完全自主知识产权并已申请专利。

作为TCA1的衍生物，LZDT1对Mtb DprE1的抑制活性更强IC50=15.8 nM）且更专一。其对H37Rv菌株的抑菌活性也明显提高（MIC99=0.31 µg/mL），且细胞毒性降低。LZDT1对耐利福平H37Rv菌株的抑菌活性也很优秀（MIC99=0.63 µg/mL），且高于TCA1。DprE1在Cys387位点的突变是导致DprE1抑制剂失活的最常见因素。相较于TCA1，LZDT1受DprE1常见突变介导的抗药性影响较小。体外测试结果显示：LZDT1的活性受DprE1 Cys387突变影响较小，对拥有此类突变型DprE1的H37Rv菌株依然表现出优秀的抑菌活性。

技术创新点

具有自主知识产权；克服了结核菌株对当前一线药物的耐药性，改善了TCA1对DprE1突变介导的抗性的适应能力及对细胞的毒性；LZDT1为DprE1非共价抑制剂，目前暂无进入临床阶段的DprE1非共价抑制剂；新设计合成的LZDT1在解决耐药结核菌株方面具有独特价值。