项目背景

近年来，癌症发病率逐年上升，已成为全球第一大死亡疾病，严重威胁人类健康。血液肿瘤是起源于造血系统的一大类恶性肿瘤的统称，主要类别包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。据统计，在我国常见的十大恶性肿瘤中，血液肿瘤中的急性白血病与淋巴瘤均位列前十位，且近年来发病率整体呈上升趋势，并出现年轻化倾向。全球市场及中国市场对抗癌药物的需求均非常强烈。

在线粒体中，氧化磷酸化通路偶联三羧酸循环和脂代谢等线粒体重要过程，是线粒体最核心的通路。目前，已有多种靶向线粒体氧化磷酸化的小分子抑制剂在肿瘤细胞系、多种肿瘤模型和病人大数据中证明对肿瘤有效，且部分已进入临床研究。这类小分子抑制剂主要由以线粒体电子传递链复合物（简称线粒体复合物）为靶向的化合物组成。在构成线粒体电子传递链的5种复合物中，线粒体复合物I是呼吸链电子传递的起始复合物，线粒体内大多数的ATP都是由经过线粒体复合物I的电子传递产生的。研发靶向线粒体复合物I的小分子抑制剂可有效抑制线粒体的氧化磷酸化，为线粒体靶向肿瘤治疗提供新策略。

线粒体的氧化磷酸化途径是血液肿瘤耐药的一个重要机制。2013年上市的伊布替尼是靶向BTK的第一个小分子抑制剂，已获批用于套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病等多种不同血液癌症的治疗。但随着伊布替尼的使用，一部分患者已对其产生了耐药性，目前的标准治疗方案并不能满足这类患者的治疗需要。进一步研究发现，对伊布替尼耐药的套细胞淋巴瘤细胞，其代谢会绕过BTK而倾向于线粒体氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢，从而逃过伊布替尼的治疗。这一现象使抑制线粒体氧化磷酸化和/或谷氨酰胺代谢成为治疗耐药血液肿瘤的新思路。IACS-010759是一种已进入临床阶段的靶向线粒体复合物I的氧化磷酸化抑制剂，其对耐伊布替尼的套细胞淋巴瘤等血液肿瘤细胞在体外有明显的抑制作用，对利用这些肿瘤细胞构建的小鼠疾病模型也有显著的抑制效果。靶向线粒体复合物I的小分子抑制剂将是下一代抗血液肿瘤药物的研发方向。

成果概况

本项目成果共涉及45种对线粒体复合物I具有明显抑制活性的小分子化合物，其中以MDD09、MDD52和MDD67的抑制活性最强，对线粒体复合物I的抑制活性（IC50）分别为1.50 μM、1.04 μM和1.39 μM，与阳性对照化合物IACS-010759相当（IC50=0.91 μM）。这些化合物对早幼粒急性白血病细胞HL60、人单核细胞白血病细胞THP-1、人肺癌细胞H1299和人套细胞淋巴瘤细胞Jeko-1等4种肿瘤细胞增殖均表现出良好的抑制作用。其中，MDD01、MDD08、MDD09、MDD21、MDD26、MDD52、MDD58、MDD60和MDD67等对HL60的72h抑制活性要高于阳性对照化合物IACS-010759；MDD52对THP-1的72h抑制活性要高于阳性对照化合物IACS-010759；MDD52、MDD58和MDD60等对H1299的72h抑制活性要高于阳性对照化合物IACS-010759；MDD52和MDD60等对Jeko-1的72h抑制活性要高于阳性对照化合物IACS-010759和伊布替尼，MDD09对Jeko-1的72h抑制活性与阳性对照化合物IACS-010759相当。以上结果表明本项目涉及的一类线粒体复合物I抑制剂可用作抗肿瘤尤其是抗血液肿瘤药物的先导。

技术创新点

具有自主知识产权。设计合成的线粒体复合物I抑制剂具有全新结构；设计合成的线粒体复合物I抑制剂的靶标活性和抗血液肿瘤活性更优；设计合成的线粒体复合物I抑制剂在抗耐药血液肿瘤领域有良好的应用前景。