项目背景

国家癌症中心2019年发布的报告显示，乳腺癌依然是我国主要的恶性肿瘤。据统计，我国女性乳腺癌每年发病人数约为30.4万人，占女性癌症发病率的17.1%，发病率位列女性恶性肿瘤之首。近十几年来，乳腺癌的发病率和死亡率均呈持续上升态势，增速位列世界首位，乳腺癌依然是威胁中国妇女健康的重要因素。全球市场及中国市场对治疗乳腺癌的药物有强烈需求。仅2018年1年，国内乳腺癌用药总体规模已接近400亿元。自噬已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。近年来，靶向自噬通路的乳腺癌治疗药物的市场规模也呈现快速增长，自噬诱导剂曲妥珠单抗在2018年度全球销售额达到了69.82亿美元。2017年新上市的自噬诱导剂来那替尼在2018年的销售额也突破了2亿美元。

靶向原癌基因酪氨酸蛋白激酶（MerTK）激活后可引起自噬，通过自噬促进肿瘤细胞增殖、分化，加速肿瘤的发生发展。MerTK小分子抑制剂已被证实对多种肿瘤有治疗作用。在乳腺癌中，MerTK的高表达被证实与乳腺癌的发生发展有关，抑制MerTK的表达能延迟肿瘤形成、降低肿瘤转移。

成果概况

设计合成了具有全新结构的MerTK抑制剂，核心候选化合物LZ01和LZ02具有完全自主知识产权并已申请专利，具有进一步开发成抗乳腺癌等肿瘤药物的潜力。临床前研究表明，候选化合物在LZ01/02均是以吡唑三嗪结构为基础的小分子化合物，结构相似，能与MerTK特异结合，可抑制MerTK活性，对MerTK的IC50分别为37.86 μM和31.25 μM。

LZ01/02对乳腺癌MCF-7和肝癌He3B细胞有明显的抑制活性。LZ02对MCF-7细胞IC50为3.899 μg/mL，LZ01对HepB细胞IC50为4.278 μg/mL。乳腺癌（MCF-7）异种移植瘤动物模型实验表明，LZ01/02对MCF-7异种移植瘤具有明显的抑制作用，这种肿瘤抑制作用在与氯喹联用时效果更明显。进一步研究显示，LZ01/02处理后，会导致乳腺癌和肝癌细胞溶酶体功能失常，使得自噬小体与溶酶体不能融合形成自噬溶酶体，从而抑制自噬流形成。自噬流的抑制又促进了凋亡发生，导致乳腺癌MCF-7和肝癌He3B细胞增殖受到抑制。LZ01和LZ02对小鼠、大鼠的经口毒性LD50为1800 mg/kg、2200mg/kg。

技术创新点

与已有的MerTK抑制剂相比，LZ01和LZ02有两大特点：一是全新的化学结构。现有的小分子抑制剂多数是在吡唑并嘧啶结构的基础上发展而来，结构单一。LZ01和LZ02则是以喹唑啉类化合物结构为基础的小分子化合物。二是LZ01和LZ02适应症不同。目前已有的MerTK小分子抑制剂多数用于血液系统肿瘤，而LZ01和LZ02则能有效抑制乳腺癌和肝癌这些实体瘤细胞增殖，可能成为乳腺癌和肝癌靶向治疗的新方式。

此外，本成果涉及的化合物LZ01和LZ02经口毒性低，合成工艺简便，一步合成，易于工业化。